Doença de Kawasaki

Há um intenso infiltrado inflamatório da parede vascular. Nos vasos mais intensamente afetados, a inflamação envolve as três camadas da parede vascular, destruindo a lâmina elástica interna. O vaso perde sua integridade estrutural e enfraquece, o que resulta em dilatação ou na formação de aneurisma. O processo inflamatório nas artérias pode durar de meses a anos após a fase aguda da doença, levando a estenoses arteriais progressivas.

Figura 1. A doença de Kawasaki pode evoluir com aneurismas das artérias coronárias, exantema e miocardite. Ilustração: Rafael Guedes.

A doença ocorre predominantemente em crianças jovens, e 80% dos pacientes têm menos de 5 anos de idade. Adolescentes e adultos podem preencher os critérios para a síndrome do choque tóxico. Há predomínio do quadro no sexo masculino (razão 1,5:1).

Em geral, há febre alta (até 40°C), remitente e que não responde aos antibióticos; dura de 1-2 semanas quando sem tratamento, mas pode persistir por 3-4 semanas. A febre prolongada é um dos fatores de risco para o desenvolvimento da doença coronariana.

Além da febre, há cinco características clínicas da doença, as quais podem ocorrer em diferentes períodos no curso da doença:
• Hiperemia conjuntival bilateral sem exsudato;
• Alterações de mucosa oral, com língua em framboesa e lábios secos e fissurados;
  
• Alteração de extremidades, com eritema e/ou edema das mãos e dos pés;
  
• Exantema (maculopapular, escalatiniforme, urticariforme, dentre outros), podendo tipicamente ser mais acentuado na área da virilha; o exantema não pode ser vesicopustular, indicando diagnóstico alternativo caso ocorra;
  
• Linfadenopatia cervical não supurativa, tipicamente unilateral, com linfonodo de ≥ 1,5 cm de diâmetro.
  

A descamação perineal é comum na fase aguda. Por sua vez, a descamação periungueal dos dedos das mãos e dos pés começa 1-3 semanas após o início da doença, podendo progredir e envolver toda a mão e o pé.

Outras características que podem estar presentes são: Irritabilidade extrema, meningite asséptica, diarreia, hepatite leve, hidropsia da vesícula biliar, uretrite com piúria estéril, otite média e artrite (em geral, limitada e afetando mãos, joelhos, tornozelos ou quadris).

Atenção! Sempre questionar quanto aos sintomas prévios, pois, muitas vezes, as alterações não ocorrem ao mesmo tempo e podem já ter se resolvido no momento do atendimento médico.

O envolvimento cardíaco é a manifestação mais importante da doença de Kawasaki. Raramente pode ocorrer miocardite, que se apresenta por taquicardia desproporcional à febre, e pericardite, com pequeno derrame pericárdico. Os aneurismas das artérias coronárias são as alterações mais frequentes e se desenvolvem em até 25% dos pacientes não tratados. Os aneurismas gigantes (≥ 8 mm de diâmetro interno) resultam em maior risco de ruptura, trombose, estenose e infarto do miocárdio.

Figura 2. Manifestações clínicas. Créditos: Dong Soo Kim/Wikimedia commons

Descrição da Figura 2 (manifestações clínicas típicas):

• A: Eritema conjuntival não exsudativo bilateral;
• B: Língua em morango, lábios vermelhos e edemaciados com rachaduras verticais e sangramento;
• C: Eritema perineal;
• D: Eritema das palmas das mãos;
• E: Eritema e edema dos pés;
• F: Descamação das pontas dos dedos (manifestação tardia, que ocorre entre a segunda e a terceira semana de doença);
• G: Eritema e endurecimento no local de uma vacinação anterior com bacilo de Calmette-Guérin (BCG), que pode ser uma manifestação precoce da doença de Kawasaki;
• H: Descamação eritematosa perianal.

Em geral, a doença se divide em três fases:

• Fase febril aguda: Dura de 1-2 semanas. Há febre e outros sinais agudos. Pode ocorrer miocardite e, em alguns casos, síndrome de ativação macrofágica;
  
• Fase subaguda: Em geral, dura até a 4ª semana. Começa quando a febre e os outros sinais agudos desaparecem, porém irritabilidade, anorexia e congestão conjuntival podem persistir. Está associada a descamação, trombocitose, desenvolvimento de aneurisma coronariano e maior risco de morte súbita nos que desenvolveram aneurisma;
  
• Fase de convalescença: Começa quando todos os sinais clínicos da doença desaparecem e continua até que a VHS e a PCR retornem ao normal, em torno de 6-8 semanas após o início da doença.
  

Achados que predizem evolução mais grave (formação de aneurismas coronários): Sexo masculino, idade inferior a 6 meses ou superior a 8 anos, febre persistente, hipoalbuminemia, anemia, leucocitose > 15.000/mm ³ , neutrófilos > 80%, trombocitopenia, provas de atividade inflamatória elevadas por período superior a um mês, PCR ≥ 10 mg/dL, TGO > 80 a 100 U/L e hiponatremia

Não há testes diagnósticos específicos, mas alguns achados laboratoriais são característicos.

Hemograma: Anemia normocítica e normocrômica é comum. Leucometria é normal ou elevada, com predominância de neutrófilos e formas imaturas. Plaquetas geralmente com contagem normal na 1ª semana, aumentando rapidamente por volta da 2ª-3ª semana de doença. Pode passar de 1.000.000/mm ³ .

Marcadores inflamatórios: Elevação de VHS, PCR e outros reagentes de fase aguda estão quase universalmente presentes na fase aguda, podendo persistir por 4-6 semanas. Valores de ferritina sérica podem estar elevados cinco vezes acima dos valores normais. Valores acima de 5.000 nanogramas/mL são vistos na síndrome de ativação macrofágica; uma das complicações mais graves da doença de Kawasaki. Atenção! Lembrar que o VHS pode se manter aumentado com o uso de imunoglobulina e não deve ser usado para avaliação evolutiva nesses casos.

Outras alterações laboratoriais: Piúria estéril, discreta elevação das enzimas hepáticas e pleocitose do liquor podem estar presentes.

Marcadores de autoimunidade: Anticorpos antinucleares e fator reumatoide são negativos.

Ecocardiograma bidimensional: É útil para detectar aneurisma de artérias coronarianas e deve ser feito por cardiologista pediátrico. Deve ser realizado no momento do diagnóstico e novamente após 1-2 semanas, e 4-6 semanas pós-tratamento. Caso não haja anormalidades nesse período, estudos adicionais de acompanhamento são opcionais quando a VHS estiver normalizada.

Se houver alteração no ecocardiograma, este deve ser realizado 2x/semana até que as dimensões luminais do aneurisma estejam estabilizadas e, em seguida, 1x/semana nos primeiros 45 dias de doença, e depois 1x/mês nos primeiros 3 meses de doença. Em última instância, na verdade, o acompanhamento será individualizado em caso de alterações.

O diagnóstico é feito na presença de sinais clínicos característicos. São necessários cinco dos seis critérios, sendo que a febre é um critério obrigatório.

Doença de Kawasaki: Apresenta febre por, pelo menos, 5 dias, e ao menos quatro destas outras cinco características clínicas da doença:
• Hiperemia conjuntival bilateral sem exsudato;
• Alterações nos lábios e cavidade oral (eritema labial e/ou fissura labial e/ou eritema difuso em orofaringe e/ou língua em framboesa);
• Linfadenopatia cervical com diâmetro superior a 1,5 cm, geralmente unilateral;
• Alteração de extremidades (edema de mãos e pés e/ou eritema palmoplantar e/ou descamação periungueal);
• Exantema polimorfo.

Doença de Kawasaki incompleta: Febre por 5 dias ou mais associada a dois ou três dos critérios clínicos para o diagnóstico da doença típica, desde que esses tenham dados laboratoriais compatíveis com doença inflamatória sistêmica, sem outra explicação para o quadro, ou lactentes com ≥ 7 dias de febre sem outras causas prováveis e com alterações de exames complementares compatíveis (mesmo na ausência de alterações típicas ao exame físico).

Alterações laboratoriais sugestivas de doença de Kawasaki (para doença incompleta, devem ter pelo menos três destes critérios ou mais):
• Proteína C reativa ≥ 3 mg/dL ou VHS ≥ 40 mm/hora;
• Anemia;
• Contagem de plaquetas ≥ 450.000/mm ³ após o 7º dia de febre;
• Albumina ≤ 3 g/dL;
• ALT aumentado;
• Contagem de leucócitos ≥ 15.000/mm ³ ;
• Piúria > 10 células;
• Ecocardiograma sugestivo (se houver esse critério, nenhuma outra alteração laboratorial é necessária, exceto o aumento de provas inflamatórias).

Para critérios diagnósticos de doença de Kawasaki, acesse o link correspondente.

Alguns critérios podem predizer mau prognóstico, e incluem:

• Sexo masculino;
• Idade inferior a 6 meses ou superior a 8 anos;
• Febre persistente;
• Hipoalbuminemia;
• Anemia;
• Leucocitose > 15.000/mm ³ ;
• Neutrófilos > 80%;
• Trombocitopenia;
• Provas de atividade inflamatória elevadas por período superior a 1 mês;
• PCR ≥ 10 mg/dL;
• TGO > 80 a 100 U/L;
• Hiponatremia.
  

Os critérios de Kobayashi são validados para a população japonesa e servem para avaliação do risco de resistência ou falha terapêutica com a imunoglobulina .

Podem ser utilizados em populações não japonesas, mas, nessas populações, apresentam baixa sensibilidade e especificidade.

Alguns trabalhos sugerem utilizar corticoide conjuntamente com a imunoglobulina em pacientes que apresentam pontuação maior ou igual a 5.

Seguem os critérios de Kobayashi (0 a 11 pontos):
• Sódio sérico ≤ 133 mmol/L – 2 pontos;
• AST ≥ 100 unidades/L – 2 pontos;
• Proteína C reativa ≥ 10 mg/dL – 1 ponto;
• Neutrófilos correspondendo a ≥ 80% dos leucócitos – 2 pontos;
• Contagem de plaquetas ≤ 300.000/mm ³ – 1 ponto;
• Diagnóstico precoce com tratamento no quarto dia da doença ou antes desse período – 2 pontos;
• Idade ≤ 12 meses – 1 ponto.

Corte: ≥ 4 no estudo original e ≥ 5 em um estudo de validação externa.

Outras situações que podem indicar falha terapêutica no uso da imunoglobulina e podem ser utilizadas com maior acurácia para populações não japonesas incluem:

• Aumento das artérias coronarianas no diagnóstico (antes do tratamento com a imunoglobulina);
• Crianças com menos de 6 meses de idade;
• Apresentação da doença de Kawasaki com choque hemodinâmico;
• Apresentação com síndrome da ativação macrofágica. [cms-watermark]

• Condições infecciosas:
  
  • Adenovírus;
  • Sarampo;
  • Parvovírus;
  • Herpes-vírus humano;
  • Febre das Montanhas Rochosas;
  • Leptospirose;
    
  • Síndrome inflamatória multissistêmica associada a Covid-19;
    
• Reações do sistema imunológico:
  
  • Síndrome de Stevens-Johnson;
  • Síndrome do choque tóxico;
  • Doença do soro;
    
• Doenças reumatológicas:
  
  • Artrite idiopática juvenil;
  • Poliarterite nodosa.

Internação hospitalar: A criança com suspeita ou diagnóstico de doença de Kawasaki deve ser internada para observação, monitoramento cardíaco e tratamento de manifestações sistêmicas.

É importante o acompanhamento com ecocardiograma seriado, em virtude desta grave complicação: Aneurisma de coronárias.

Fase aguda: Imunoglobulina humana (IVIG) 2 g/kg durante 8-12 horas + Ácido acetilsalicílico (AAS) 30-50 mg/kg/dia (dose anti-inflamatória).

A IVIG deve ser administrada preferencialmente nos primeiros 7-10 dias da doença, a fim de diminuir a prevalência de anormalidades das artérias coronárias e para abreviar a duração dos sintomas clínicos. Pode ser realizada após os 10 dias de início da doença em crianças que demonstrem manutenção da inflamação (pela avaliação dos marcadores inflamatórios) e anormalidades coronarianas ou manutenção de febre sem explicação. [cms-watermark]

Deve ser administrado AAS na dose anti-inflamatória, até que a criança permaneça afebril por pelo menos 48-72 horas. [cms-watermark]

Qual a associação entre dose de imunoglobulina intravenosa e desfechos em pacientes com doença de Kawasaki aguda?

Pacientes com risco aumentado para resistência à IVIG: Alguns estudos sugerem início precoce de tratamento com corticoides em pacientes com risco elevado de resistência à IVIG. Nesses casos, já iniciar o corticoide junto com a IVIG. Os esquemas sugeridos na literatura são: [cms-watermark]

• Metilprednisolona (2 mg/kg/dia) EV, por 5 dias, seguido por Prednisolona 1 mg/kg/dia VO, por 5 dias; seguido por Prednisolona 0,5 mg/kg/dia VO, por 5 dias ou até que a criança esteja afebril;
• Prednisolona VO por 15 dias, nas doses de 2 mg/kg/dia, 1 mg/kg/dia e 0,5 mg/kg/dia (5 dias para cada dose).

Doença de Kawasaki resistente à IVIG: Caracterizada por febre persistente ou recrudescente após 36 horas de infusão da dose de IVIG. Algumas alternativas têm sido indicadas na literatura:

• Retratamento com uma segunda dose de imunoglobulina intravenosa (IVIG) (2 g/kg) administrada 36 horas após o término da primeira dose de IVIG;
• Uso de corticoides, incluindo metilprednisolona intravenosa (IVMP) (30 mg/kg/dia por 1 a 3 dias, com máximo de 1 g) ou prednisona na dose de 2 mg/kg/dia;
• Infliximabe em dose única (5 a 10 mg/kg). [cms-watermark]

Atenção! Após a administração da imunoglobulina, o VHS deixa de ser um parâmentro para acompanhamento da evolução do paciente. Como a IVIG tem uma alta carga de proteínas, ela eleva falsamente o VHS, sem relação com inflamação sistêmica, por aumento da viscosidade do sangue. É seguro dizer que essa interferência só deixa de existir após 28 dias, ou seja, o VHS não é adequado para seguimento clínico. Nesse caso, basear-se apenas no valor da PCR, que se normaliza cerca de 48-72 horas pós-infusão.

Fase de convalescença: Ácido acetilsalicílico 3-5 mg/kg (dose antiagregante plaquetário) VO de 24/24 horas, até que se comprove a ausência de anormalidades coronarianas, habitualmente entre 6-8 semanas de seguimento, além de apresentar normalização de provas de fase aguda e plaquetas.

Manutenção: Indicada em pacientes com acometimento coronariano, com plaquetose e PCR em queda, porém ainda positivo:

• Ácido acetilsalicílico 3-5 mg/kg VO de 24/24 horas - todos os pacientes;
• Outros anticoagulantes podem ser necessários, sendo importante o acompanhamento conjunto com a cardiologia pediátrica.

Atenção! Cuidado com o uso de outros AINEs (como Ibuprofeno) concomitante ao tratamento com AAS, uma vez que reduzem a atividade antiplaquetária dessa medicação.

Para pacientes com aneurismas grandes ou gigantes (Z-score ≥10 ou diâmetro absoluto ≥8 mm), sugere-se o tratamento com AAS em baixa dose associada a um anticoagulante (anticoagulante oral direto ou antagonista de vitamina K). Caso a opção seja a varfarina, o INR deve ser mantido entre 2-3.

A heparina de baixo peso molecular (HBPM), como a enoxaparina, também pode ser utilizada; no entanto, por exigir aplicações injetáveis, é uma opção menos atrativa para terapia prolongada.

Caso o aneurisma de artéria coronária (CAA) diminua de tamanho, passando a ser classificado como pequeno ou médio, o uso de anticoagulante pode ser interrompido. Se o CAA evoluir para forma de tamanho médio, a estratégia terapêutica passa a ser o uso isolado de AAS ou a associação de dois antiplaquetários, como AAS e clopidogrel, substituindo a combinação de AAS com anticoagulante.

Trombose coronariana aguda: Tratamento fibrinolítico com ativador do plasminogênio tecidual, Estreptoquinase ou Uroquinase sob a supervisão de um cardiologista pediátrico.

A recomendação é que, neste caso, o atendimento seja presencial em um pronto-socorro.

Autoria principal: Dolores Silva (Pediatria pela UERJ).

Revisão: Gabriela Guimarães Moreira Balbi (Pediatria pela UFPR e Reumatologia Infantil pela UNIFESP).

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