Orientações ao Prescritor

Apresentações clínicas:
• Forma localizada: Acometimento isolado de vias aéreas superiores e/ou inferiores sem sintomas constitucionais e sem manifestações que comprometam função de órgãos vitais ou importantes (ex.: visão): [cms-watermark]
  • Nas formas localizadas, a erradicação do Staphylococcus aureus em carreadores nasais com Mupirocina tópica de 8/8 horas, por 5-7 dias, pode ser útil. [cms-watermark]
• Forma sistêmica precoce: Acometimento sistêmico, com sintomas constitucionais, porém com creatinina < 1,4 e sem acometimento na função de órgãos vitais ou importantes (ex.: visão).
  

Cuidados com o uso de corticoides: [cms-watermark]

• Osteoporose induzida por corticoide; [cms-watermark]
• Desmame de corticoide; [cms-watermark]
  
• Equivalência de dose. [cms-watermark]
  

Cuidados com o uso do Metotrexato: [cms-watermark]

• Preferir via SC em doses ≥ 20 mg/semana; [cms-watermark]
• Em caso de pacientes idosos ou com doença renal crônica associada iniciar com doses menores de Metotrexato (7,5-10 mg/semana); [cms-watermark]
  
• A dose semanal pode ser aumentada em 5 mg (2 comprimidos ou 0,2 mL) a cada mês, após avaliação laboratorial (dose máxima: 25 mg/semana [10 comprimidos ou 1 mL]); [cms-watermark]
  
• Devem ser solicitados: Hemograma, creatinina e transaminases em 1 mês após início da medicação; [cms-watermark]
  
• Em pacientes do sexo feminino que ainda estejam no menacme deve ser prescrita contracepção altamente eficaz, já que o Metotrexato é teratogênico. A medicação deve ser suspensa, no mínimo 3 meses antes de uma gestação programada em pacientes do sexo feminino. [cms-watermark]
  

Cuidados com o uso da Azatioprina: [cms-watermark]

• Efeitos colaterais mais frequentes: Intolerância gastrointestinal, elevação de transaminases e anemia; [cms-watermark]
• Não é recomendada dosagem de TPMT de rotina (maioria das leucopenias não é associada a deficiência de TPMT); [cms-watermark]
  
• Não associar a Alopurinol (risco de mielotoxicidade grave); [cms-watermark]
  
• Seguro na gestação. [cms-watermark]
  

Cuidados com o uso do Micofenolato de mofetila: [cms-watermark]

• Exames laboratoriais: Em 1 mês, inicialmente; após, a cada 3 meses; [cms-watermark]
• Teratogênico: Oferecer contracepção altamente eficaz (não utilizar anticoncepcionais combinados). Em caso de gestação programada suspender a medicação por no mínimo 6 semanas; [cms-watermark]
  
• Em caso de intolerância gastrointestinal, o Micofenolato de mofetila pode ser substituído pelo Micofenolato de sódio (equivalência: 500 mg de Mofetila = 360 mg de Sódio). [cms-watermark]
  

Cuidados com o uso de Rituximabe: [cms-watermark]

• Pacientes com contato prévio com o vírus da hepatite B, mesmo que apresentem anti-Hbs em títulos elevados, devem receber profilaxia para reativação viral; [cms-watermark]
• É necessária a dosagem seriada de IgM, IgG e IgA para avaliar a necessidade de reposição de imunoglobulina, visto que o Rituximabe se associa a hipogamaglobulinemia;
• A reposição de imunoglobulina normalmente está indicada para pacientes com níveis totais de IgG < 600 associados a infecções de repetição; [cms-watermark]
  
• Realizar pré-medicação com analgésico, corticoide e anti-histamínico:
  [cms-watermark]
  I. Paracetamol 750 mg VO.
  +
  II. Metilprednisolona 100 mg EV, em 30 minutos.
  +
  III. Difenidramina 50 mg EV ou Prometazina 25 mg IM. [cms-watermark]
• Administração: frasco com 500 mg/50 mL (10 mg/mL): [cms-watermark]
  
  • Diluir o volume de 2 frascos em um volume total de 500 mL (2 mg/mL); [cms-watermark]
  • Iniciar a infusão em 50 mg/hora (25 mL/hora); [cms-watermark]
    
  • Após 30 minutos, aumentar a velocidade de infusão em 50 mg/hora (25 mL/hora) e a cada 30 minutos até máximo de 400 mg/hora (200 mL/hora); [cms-watermark]
    
  • Na segunda infusão de cada ciclo, iniciar com 100 mg/hora (50 mL/hora) e aumentar 100 mg/hora (50 mL/hora) a cada 30 minutos até 400 mg/hora (200 mL/hora). [cms-watermark]
    

Tratamento Farmacológico

Informações sobre as medicações em Orientações ao Prescritor: Escolha um dos esquemas:

Esquema A: 1 ^a linha. Recomendado por maior taxa de remissão sustentada. Associação:

I. Prednisona (5 ou 20 mg/cp) 0,5-1 mg/kg/dia, por 1-4 semanas. Seguida de desmame progressivo até alcançar 7,5-12,5 mg ao fim de 3 meses. Após esse período, manter redução gradual com objetivo de alcançar dose de Prednisona de 5 mg/dia em 4-5 meses de tratamento. Seguir com desmame até suspensão (atentar para sinais de reativação).
+
II. Rituximabe 1.000 mg EV diluídos em 500 mL de SF ou SG 5% nas semanas 0 e 2 (2 doses por ciclo); ou 375 mg/m ² de superfície corporal EV nas semanas 0, 1, 2 e 3. O ciclo pode ser repetido a cada 6 meses.

Esquema B: 1ª linha. Pode ser considerado em casos leves ou por indisponibilidade ou contraindicação ao Rituximabe. Associação:

I. Prednisona (5 ou 20 mg/cp) 0,5-1 mg/kg/dia, por 1-4 semanas. Seguida de desmame progressivo até alcançar 7,5-12,5 mg ao fim de 3 meses. Após esse período, manter redução gradual com objetivo de alcançar dose de Prednisona de 5 mg/dia em 4-5 meses de tratamento. Seguir com desmame até suspensão (atentar para sinais de reativação).
+
II. Metotrexato (2,5 mg/cp) 6 comprimidos VO 1x/semana. A dose semanal pode ser aumentada em 5 mg (2 comprimidos) a cada mês, após avaliação laboratorial (dose máxima: 25 mg/semana).
+
III. Ácido fólico 5 mg/semana, 24 horas após Metotrexato .

Esquema C: Preferido para doses ≥ 20 mg/semana de Metotrexato: Associação:

I. Prednisona (5 ou 20 mg/cp) 0,5-1 mg/kg/dia, por 1-4 semanas. Seguida de desmame progressivo até alcançar 7,5-12,5 mg ao fim de 3 meses. Após esse período, manter redução gradual com objetivo de alcançar dose de Prednisona de 5 mg/dia em 4-5 meses de tratamento. Seguir com desmame até suspensão (atentar para sinais de reativação).
+
II. Metotrexato (25 mg/mL) 0,6 mL SC 1x/semana. A dose semanal pode ser aumentada em 5 mg (0,2 mL) a cada mês, após avaliação laboratorial (dose máxima: 25 mg/semana).
+
III. Ácido fólico 5 mg/semana, 24 horas após Metotrexato .

Esquema D: Esquema alternativo: Associação:

I. Prednisona (5 ou 20 mg/cp) 0,5-1 mg/kg/dia, por 1-4 semanas. Seguida de desmame progressivo até alcançar 7,5-12,5 mg ao fim de 3 meses. Após esse período, manter redução gradual com objetivo de alcançar dose de Prednisona de 5 mg/dia em 4-5 meses de tratamento. Seguir com desmame até suspensão (atentar para sinais de reativação).
+
II. Micofenolato de mofetila (500 mg/cp) 2-3 g/dia. Iniciar com 1 comprimido de 12/12 horas, com aumento de 1 comprimido de 12/12 horas por semana, até alcançar dose pretendida (2-3 g/dia). Após 6 meses, pode-se reduzir a dose do Micofenolato para 1-2 g/dia, como manutenção.

Esquema E: Esquema alternativo. Preferido para gestantes e pacientes que não toleram Metotrexato ou Micofenolato de mofetila: Associação:

I. Prednisona (5 ou 20 mg/cp) 0,5-1 mg/kg/dia, por 1-4 semanas. Seguida de desmame progressivo até alcançar 7,5-12,5 mg ao fim de 3 meses. Após esse período, manter redução gradual com objetivo de alcançar dose de Prednisona de 5 mg/dia em 4-5 meses de tratamento. Seguir com desmame até suspensão (atentar para sinais de reativação).
+
II. Azatioprina (50 mg/cp) 2-2,5 mg/kg/dia. Iniciar com 50-100 mg/dia. Solicitar hemograma, creatinina e transaminases em 2-4 semanas, para aumento de dose (aumentar 50 mg por vez, após laboratório de controle).

Orientações ao Prescritor

Recomendações:
• Geralmente as formas generalizadas e graves são manejadas com o paciente internado; [cms-watermark]
• Forma generalizada: Forma sistêmica, com sintomas constitucionais e creatinina > 1,4 mg/dL, porém < 5,6 mg/dL, associada a comprometimento de órgão vital ou importante; [cms-watermark]
  
• Forma grave: Falência orgânica (ex.: creatinina > 5,6 mg/dL, insuficiência respiratória aguda) ou comprometimento de função importante (ex.: visão); [cms-watermark]
  
• Atenção! Pacientes com GPA em esquema de indução com corticoide e Ciclofosfamida/ Rituximabe devem recebem profilaxia para pneumocistose; [cms-watermark]
  
• Se disponível, deve ser preferido o uso de Rituximabe, pelo menor risco de toxicidade; [cms-watermark]
  
• Se ausência de resposta com Rituximabe, pode ser alternado para esquema com Ciclofosfamida ou vice-versa; [cms-watermark]
  
• Atualmente, o uso de plasmaférese tem sido revisto, uma vez que não houve benefício a médio e longo prazos nos ensaios clínicos: [cms-watermark]
  
  • Caso o médico opte por sua realização, é indicada para casos com alto risco para progressão para doença renal crônica terminal, especialmente aqueles com creatinina > 5,7 mg/dL ou em hemodiálise; [cms-watermark]
  • Não deve ser prescrito de rotina em hemorragia alveolar a não ser que haja associação com doença antimembrana basal glomerular; [cms-watermark]
    
  • Deve ser sempre prescrita por hematologista ou nefrologista com treinamento específico; [cms-watermark]
    
  • Deve ser realizada antes da infusão do Rituximabe, visando evitar a redução dos níveis séricos da droga durante o processo; [cms-watermark]
    
  • Para mais informações, acesse Síndrome de Goodpasture. [cms-watermark]
    

Cuidados com o uso de corticoides: [cms-watermark]

• Sempre fazer dose profilática de Ivermectina antes da pulsoterapia (ver abaixo em Profiláticos e Sintomáticos); [cms-watermark]
• Osteoporose induzida por corticoide; [cms-watermark]
  
• Desmame de corticoide; [cms-watermark]
  
• Equivalência de dose. [cms-watermark]
  

Cuidados com o uso da Ciclofosfamida: [cms-watermark]

• Orientar hidratação adequada; [cms-watermark]
• Sempre associar Ondansetrona (8 mg/4 mL) 8 mg EV antes da infusão; [cms-watermark]
  
• É necessária a correção pela idade e pela função renal: dosar hemograma pré-infusão e no nadir (10-14 dias após dose de Ciclofosfamida); caso leucopenia < 3.000 na pré-infusão, não fazer a medicação; [cms-watermark]
  
• Em casos de hemodiálise, fazer a dose no dia em que não será realizada a diálise. Caso esteja em hemodiálise diária, infudir, de preferência, logo após última sessão. Caso não seja possível, realizar a infusão até 12 horas antes do início da próxima sessão de hemodiálise; [cms-watermark]
  
• Discutir risco de infertilidade; [cms-watermark]
  
• Prevenção de infertilidade em mulheres: Acetato de leuprorrelina (3,75 mg/frasco) 3,75 mg SC mensalmente, 2 semanas antes da Ciclofosfamida; [cms-watermark]
  
• Possíveis efeitos colaterais: Náuseas e vômitos (frequentes), infertilidade (mais frequente com idades mais avançadas), cistite hemorrágica (rara), câncer de bexiga (raro); [cms-watermark]
  
• Efeito teratogênico: Oferecer contracepção altamente eficaz. [cms-watermark]
  

Cuidados com o uso do Rituximabe: [cms-watermark]

• Pacientes com contato prévio com o vírus da hepatite B, mesmo que apresentem anti-Hbs em títulos elevados devem receber profilaxia para reativação viral; [cms-watermark]
• É necessária a dosagem seriada de IgM, IgG e IgA para avaliar a necessidade de reposição de imunoglobulina, visto que o Rituximabe se associa a hipogamaglobulinemia. A reposição de imunoglobulina normalmente está indicada para pacientes com níveis totais de IgG < 600 associados a infecções de repetição; [cms-watermark]
  
• Realizar pré-medicação com analgésico, corticoide e anti-histamínico:
  
  I. Paracetamol 750 mg VO.
  +
  II. Metilprednisolona 100 mg EV, em 30 minutos.
  +
  III. Difenidramina 50 mg EV ou Prometazina 25 mg IM. [cms-watermark]
  
• Administração: frasco com 500 mg/50 mL (10 mg/mL): [cms-watermark]
  
  • Diluir o volume de 2 frascos em um volume total de 500 mL (2 mg/mL); [cms-watermark]
  • Iniciar a infusão em 50 mg/hora (25 mL/hora); [cms-watermark]
    
  • Após 30 minutos, aumentar a velocidade de infusão em 50 mg/hora (25 mL/hora) e a cada 30 minutos até máximo de 400 mg/hora (200 mL/hora); [cms-watermark]
    
  • Na segunda infusão de cada ciclo, iniciar com 100 mg/hora (50 mL/hora) e aumentar 100 mg/hora (50 mL/hora) a cada 30 minutos até 400 mg/hora (200 mL/hora). [cms-watermark]
    

Dieta e Hidratação

1. Dieta oral livre, conforme aceitação: [cms-watermark]
   • No caso de rebaixamento do nível de consciência, considerar dieta enteral via SNE (cuidado com a presença de lesões nasais causadas pela GPA). [cms-watermark]
2. Hidratação venosa: Com base nos parâmetros hemodinâmicos e na cota básica: [cms-watermark]
   
   • SF 0,9% ~ 30-40 mL/kg EV em 24 horas (preferir via oral, se possível); [cms-watermark]
   • Observar os eletrólitos e a necessidade de correção (K ⁺ , Mg ²⁺ ). [cms-watermark]
     

Tratamento Farmacológico

1. Terapia de indução: Associação:

I. Corticoterapia.
+
II. Imunossupressor.

Opções de corticoterapia (I):
• Metilprednisolona (pulsoterapia) 500-1.000 mg/dia, diluído em 250 mL de SF 0,9% ou SG 5%. Infundir EV em 2 horas. Duração: 3-5 dias;
• Após, pulsoterapia ou como opção em casos menos graves: Prednisona ou Prednisolona 1 mg/kg/dia, por 1 semana, seguido por redução pela metade na semana 2:
  
  • Manter desmame progressivo até alcançar 7,5-12,5 mg ao fim de 3 meses (a depender da dose inicial); [cms-watermark]
  • Após esse período, fazer redução gradual com objetivo de alcançar dose de Prednisona de 5 mg/dia em 4-5 meses de tratamento, que geralmente é mantido até completar 1 ano do tratamento (individualizado);
    
  • Após, seguir com desmame até suspensão (atentar para sinais de reativação). [cms-watermark]
    

Opções de imunossupressor (II):
• Rituximabe 1.000 mg EV diluídos em 500 mL de SF ou SG 5% nas semanas 0 e 2 (2 doses por ciclo); ou 375 mg/m ² de superfície corporal EV nas semanas 0, 1, 2 e 3. O ciclo pode ser repetido a cada 6 meses:
  
  • Detalhes sobre a infusão foram descritos em "Orientações ao prescritor", no tópico "Cuidados com o uso de Rituximabe"; [cms-watermark]
  • É o esquema preferencial pela menor toxicididade. [cms-watermark]
    
• Ciclofosfamida (1.000 mg/frasco) 15 mg/kg a cada 2 semanas por 3 doses (semanas 0, 2 e 4), seguido por 15 mg/kg a cada 3 semanas por 3 doses (semanas 7, 10 e 13):
  • Diluir em 250 mL de SG 5% (preferir, em razão da restrição de sódio) ou SF 0,9%; infundir em 1 hora.

  Ajuste da Dose de Ciclofosfamida Endovenosa para Idade e Função Renal
  Idade (anos)	Creatinina (1,7-3,4 mg/dL)	Creatinina (3,4-5,7 mg/dL)
  < 60	15 mg/kg	12,5 mg/kg
  60-70	12,5 mg/kg	10 mg/kg
  > 70	10 mg/kg	7,5 mg/kg

Profiláticos e Sintomáticos

1. Analgésico e antitérmico: Se presença de dor ou febre ≥ 37,8 °C. Escolha uma das opções:
• Dipirona sódica (500 mg/mL) 1-2 g EV até de 4/4 horas (dose máxima: 5 g em 24 horas);
• Dipirona sódica gotas (500 mg/mL) 20-40 gotas VO até de 4/4 horas;
  
• Dipirona sódica 500-1.000 mg VO até de 4/4 horas;
  
• Paracetamol gotas (200 mg/mL) 35-55 gotas VO até de 6/6 horas;
  
• Paracetamol 500-750 mg VO até de 6/6 horas.
  

2. Antiemético: Se presença de náuseas e/ou vômitos. Escolha uma das opções:
• Metoclopramida (10 mg/2 mL) 10 mg EV, diluídos em água destilada, até de 8/8 horas;
• Metoclopramida (4 mg/mL) 50 gotas VO de 8/8 horas;
  
• Metoclopramida 10 mg VO de 8/8 horas;
  
• Bromoprida (10 mg/2 mL) 10 mg EV de 8/8 horas;
  
• Bromoprida (4 mg/mL) 1-3 gotas/kg VO de 8/8 horas.
  

3. Proteção gástrica: Escolha uma das opções:
• Omeprazol (40 mg/10 mL) 20-40 mg VO/EV de 24/24 horas, pela manhã;
• Pantoprazol sódico 20-40 mg VO de 24/24 horas, em jejum;
  
• Pantoprazol sódico (40 mg/10 mL) 40 mg EV de 24/24 horas.

4. Prevenção de hiperinfestação por Strongyloides : [cms-watermark]

• Ivermectina 200 microgramas/kg, dose única, antes da pulsoterapia com corticoide. [cms-watermark]

5. Profilaxia de infecção por Pneumocystis jirovecil :

• S ulfametoxazol + Trimetroprima 400 mg + 80 mg VO de 24/24 horas ou 800 mg + 160 mg VO 3x/semana. [cms-watermark]

6. Prevenção de infertilidade: [cms-watermark]

• Leuprorrelina 3,75 mg SC mensal, 2 semanas antes da Ciclofosfamida. [cms-watermark]