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Leucemia Promielocítica

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Prescrição Hospitalar

Orientações ao Prescritor

    Na suspeita de leucemia promielocítica aguda, iniciar imediatamente ATRA 45 mg/m²/dia (em duas tomadas) + medidas de suporte transfusional, com objetivo de manter:
  • Plaquetometria ≥ 30.000-50.000/mm³;
  • Fibrinogênio > 100-150 mg/dL;
  • INR < 1,5-2,0.
    Orientações gerais:
  • O tratamento oncológico deve ser sempre individualizado;
  • Terapia de manutenção: Pacientes com doença de risco baixo que alcançam remissão molecular após consolidação podem ser observados, sem manutenção.

Dieta e Hidratação

    1. Dieta oral conforme aceitação:
  • Estimular ingesta hídrica.
    2. Hidratação venosa: R ecomenda-se hiper-hidratação (± 3 L/m² ao dia), particularmente para pacientes com hiperleucocitose:
  • Atentar-se para potencial efeito cardiotóxico das antraciclinas e consequente risco de sobrecarga volêmica. [cms-watermark]

Tratamento Farmacológico - Terapia de Indução

Escolha um dos esquemas:

Esquema A: Associação:

I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias, até remissão de doença ou período máximo de 90 dias.
[cms-watermark] +
II. Trióxido de arsênio (ATO) (1 mg/mL) 0,15 mg/kg EV de 24/24 horas, até remissão de doença ou período máximo de 60 dias.

Esquema B: Associação:

I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias, até remissão de doença ou período máximo de 90 dias.
[cms-watermark] +
II. Trióxido de arsênio (ATO) (1 mg/mL) 0,3 mg/kg EV de 24/24 horas do D1 ao D5 na primeira semana, seguidos de 0,25 mg/kg EV bissemanal da segunda a oitava semanas.

Esquema C: Alternativo:

I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias, até remissão de doença ou período máximo de 90 dias.
[cms-watermark] +
II. Idarrubicina (10 mg/frasco) 12 mg/m² EV nos D2, D4, D6 e D8. [cms-watermark]

Tratamento Farmacológico - Terapia de Consolidação

Escolha um dos esquemas conforme a indução realizada:

Esquema A: Se indução com ATRA 45 mg/m²/dia + ATO 0,15 mg/kg/dia :

I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias por 15 dias a cada 2 semanas (total de 7 ciclos).
[cms-watermark] +
II. Trióxido de arsênio (ATO) (1 mg/mL) 0,15 mg/kg EV 5x/semana, por 4 semanas, a cada 8 semanas (total de 4 ciclos, com intervalo de 4 semanas entre cada ciclo).

Esquema B: Se indução com ATRA 45 mg/m²/dia + ATO 0,3 mg/kg/dia do D1 ao D5 na primeira semana, seguidos de 0,25 mg/kg bissemanal da segunda a oitava semanas :

I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias por 15 dias a cada 4 semanas.
[cms-watermark] +
II. Trióxido de arsênio (ATO) (1 mg/mL) 0,3 mg/kg EV de 24/24 horas do D1 ao D5 na primeira semana, seguidos de 0,25 mg/kg EV bissemanal da segunda até a quarta semana (total de 4 ciclos).

Esquema C: Se indução com ATRA + Idarrubicina :

I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias por 15 dias.
+
II. Antineoplásicos conforme o ciclo.

    Opções de antineoplásicos (I): Avaliar qual o ciclo:
  • 1º ciclo: Idarrubicina (10 mg/frasco) 5 mg/m² EV de 24/24 horas do D1 ao D4; [cms-watermark]
  • 2º ciclo: Mitoxantrona (2 mg/mL) 10 mg/m² EV de 24/24 horas do D1 ao D3; [cms-watermark]
  • 3º ciclo: Idarrubicina [cms-watermark] (10 mg/frasco) 5 mg/m² EV no D1. [cms-watermark]

Tratamento Farmacológico - Terapia de Manutenção

A manutenção tem duração de dois anos: Mercaptopurina e Metotrexato devem ser interrompidos durante o uso de ATRA:

  1. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias do D1 ao D14, a cada 3 meses.
  2. Mercaptopurina (50 mg/comprimido) 50-90 mg/m² VO de 24/24 horas, do D15 ao D90.
  3. Metotrexato (2,5 mg/comprimido) 5-15 mg/m² VO a cada 7 dias, do D15 ao D90.

Tratamento Farmacológico - Suporte

Escolha um dos esquemas ou associe-os conforme necessidade clínica:

Esquema A: Quimioterapia intratecal: Profilaxia de infiltração de sistema nervoso central: Feita em 5 doses (1 durante a indução e 4 durante a consolidação): Associação:
[cms-watermark]
I. Citarabina (100 mg/mL) 50 mg via intratecal.
+
II. Metotrexato (25 mg/mL) 15 mg via intratecal.
+
III. Corticoterapia é opcional, não sendo realizada de costume na prática clínica.

    Opção de Corticoterapia (III):
  • Hidrocortisona (100 mg/frasco) 30 mg via intratecal. [cms-watermark]
    Esquema B: Controle do ácido úrico: Escolha uma das opções:
  • Alopurinol (100 mg/comprimido) 100 mg VO de 8/8 horas; [cms-watermark]
  • Se hiperuricemia ao diagnóstico: Rasburicase (1,5 mg/frasco) 0,2 mg/kg EV de 24/24 horas, por até 5 dias. [cms-watermark]
    Esquema C: Fator estimulador de colônia de granulócitos:
  • Filgrastim (300 microgramas/frasco) 5 microgramas/kg SC de 24/24 horas;
  • Não é recomendado durante indução de remissão;
  • Uso restrito aos pacientes em consolidação.
    Esquema D: Corticoterapia , s e síndrome de diferenciação:
  • Dexametasona (2 mg/mL) 10 mg EV de 12/12 horas por, pelo menos, 3 dias com desmame gradativo por 2 semanas;
  • Se não houver melhora do quadro nas primeiras 24 horas, fazer as doses a cada 6 horas;
  • Deve ser iniciada assim que houver qualquer sintoma sugestivo;
  • Em casos graves, interrompe-se temporariamente o ATRA.

Suporte Transfusional

Escolha uma das classes conforme avaliação laboratorial do paciente:

    Classe A: Concentrado de hemácias:
  • Avaliar cada caso individualmente, levando-se em consideração a idade, as comorbidades e a sintomatologia do paciente;
  • Em geral, deseja-se hemoglobina acima de 7 g/dL. Cada concentrado eleva a hemoglobina em 1 g/dL e o hematócrito em 3%, em média.
    Classe B: Concentrado de plaquetas:
  • Indica-se transfusão se plaquetometria <30.000-50.000/mm³ independente de outros fatores; [cms-watermark]
  • Solicitar um concentrado para cada dez quilos de peso do paciente;
  • Se coagulação intravascular disseminada , recomenda-se transfusão de plaquetas e crioprecipitado. [cms-watermark]

Profiláticos e Sintomáticos

    1. Analgésico e antitérmico: Se presença de dor ou febre ≥ 37,8°C. Escolha uma das opções:
  • Dipirona sódica (500 mg/mL) 1-2 g EV até de 4/4 horas (dose máxima: 5 g em 24 horas);
  • Dipirona sódica gotas (500 mg/mL) 20-40 gotas VO até de 4/4 horas;
  • Dipirona sódica 500-1000 mg VO até 4/4 horas;
  • Paracetamol gotas (200 mg/mL) 35-55 gotas VO até de 6/6 horas;
  • Paracetamol 500-750 mg VO até de 6/6 horas.
    2. Antiemético: Se presença de náuseas e/ou vômitos. Escolha uma das opções:
  • Metoclopramida (10 mg/2 mL) 10 mg EV, diluído em água destilada, até de 8/8 horas;
  • Metoclopramida (4 mg/mL) 50 gotas VO de 8/8 horas;
  • Metoclopramida 10 mg VO de 8/8 horas;
  • Bromoprida (10 mg/2 mL) 10 mg EV de 8/8 horas;
  • Bromoprida (4 mg/mL) 1-3 gotas/kg VO de 8/8 horas.
    3. Proteção gástrica: Escolha uma das opções:
  • Omeprazol (40 mg/10 mL) 20-40 mg VO/EV de 24/24 horas pela manhã;
  • Pantoprazol sódico 20-40 mg VO de 24/24 horas, em jejum;
  • Pantoprazol sódico (40 mg/10 mL) 40 mg EV de 24/24 horas.

Cuidados

  1. Precaução de contato reversa: Durante período de neutropenia.

Orientações ao Prescritor

    Na suspeita de leucemia promielocítica aguda, iniciar imediatamente ATRA 45 mg/m²/dia (em duas tomadas) + medidas de suporte transfusional, com objetivo de manter:
  • Plaquetometria ≥ 30.000-50.000/mm³;
  • Fibrinogênio > 100-150 mg/dL;
  • INR < 1,5-2,0.
    Orientações gerais:
  • O tratamento oncológico deve ser sempre individualizado;
  • Alguns autores recomendam estudo molecular a cada 3 meses nos primeiros dois anos de tratamento. Após esse período, a monitoração pode ser feita a cada 3-6 meses, por 3 anos.

Dieta e Hidratação

    1. Dieta oral conforme aceitação: [cms-watermark]
  • Estimular ingesta hídrica.
    2. Hidratação venosa: R ecomenda-se hiper-hidratação (± 3 L/m² ao dia), particularmente para pacientes com hiperleucocitose: [cms-watermark]
  • Atentar-se para potencial efeito cardiotóxico das antraciclinas e consequente risco de sobrecarga volêmica. [cms-watermark]

Tratamento Farmacológico - Terapia de Indução

Escolha um dos esquemas:

Esquema A: 1ª opção de tratamento:

I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias do D1 ao D36.
[cms-watermark] +
II. Idarrubicina (10 mg/frasco) 6 mg/m² se idade > 70 anos, 9 mg/m² se idade 61-70 anos ou 12 mg/m² se idade ≤ 60 anos EV nos D2, D4, D6 e D8.
[cms-watermark] +
III. Trióxido de arsênio (ATO) (1 mg/mL) 0,15 mg/kg EV de 24/24 horas do D9 ao D36.

Esquema B: Alternativo:

I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias, até remissão de doença ou período máximo de 90 dias.
[cms-watermark] +
II. Daunorrubicina (20 mg/10 mL) 50 mg/m² EV de 24/24 horas do D3 ao D6.
[cms-watermark] +
III. Citarabina (100 mg/mL) 200 mg/m² EV em infusão contínua do D3 ao D9.

Esquema C: Alternativo:

I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias, até remissão de doença ou período máximo de 90 dias.
[cms-watermark] +
II. Daunorrubicina (20 mg/10 mL) 60 mg/m² EV de 24/24 horas do D1 ao D3.
[cms-watermark] +
III. Citarabina (100 mg/mL) 200 mg/m² EV em infusão contínua do D1 ao D7.

Esquema D: Alternativo:

I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias, até remissão de doença ou período máximo de 90 dias.
[cms-watermark] +
II. Idarrubicina (10 mg/frasco) 12 mg/m² EV nos D2, D4, D6 e D8.

Esquema E: Paciente com contraindicação ao uso de antraciclinas (ex.: cardiopatia com fração de ejeção ventricular diminuída):

I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias do D1 ao D36.
[cms-watermark] +
II. Trióxido de arsênio (ATO) (1 mg/mL) 0,15 mg/kg EV de 24/24 horas do D9 ao D36. [cms-watermark]
[cms-watermark] [cms-watermark]

Tratamento Farmacológico - Terapia de Consolidação

Escolha um dos esquemas:

Esquema A: Se indução com ATRA + Idarrubicina + ATO :
[cms-watermark]
I. Ácido transretinoico (ATRA) [cms-watermark] , conforme ciclo.
+
II. Trióxido de arsênio (ATO) [cms-watermark] , conforme ciclo.

    Opções de Ácido transretinoico (ATRA) (I): Avaliar qual o ciclo:
  • 1º ciclo: Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias do D1 ao D28 (3-4 semanas após término da indução);
  • 2º ciclo: Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias do D1 ao D7, do D15 ao D21 e do D29 ao D35 (3-4 semanas após término do ciclo 1). [cms-watermark]
    Opções de Trióxido de arsênio (ATO) (II): Avaliar qual o ciclo:
  • 1º ciclo: Trióxido de arsênio (ATO) (1 mg/mL) 0,15 mg/kg EV de 24/24 horas do D1 ao D28 (3-4 semanas após término da indução);
  • 2º ciclo: Trióxido de arsênio (ATO) (1 mg/mL) 0,15 mg/kg EV de 24/24 horas do D1 ao D5, do D8 ao D12, do D15 ao D19, do D22 ao D26 e do D29 ao D33 (3-4 semanas após término do ciclo 1). [cms-watermark]
    Esquema B: Se indução com ATRA + Daunorrubicina 50 mg/m²/dia do D3 ao D6 + Citarabina 200 mg/m²/dia do D3 ao D9 : Escolha uma das opções conforme o ciclo: [cms-watermark]
  • Trióxido de arsênio (ATO) (1 mg/mL) 0,15 mg/kg EV de 24/24 horas, por 5 dias, durante 5 semanas (total de 2 ciclos, com intervalo de 7 semanas entre cada ciclo); [cms-watermark]
  • 3º e 4º ciclos: Associação:

    I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias do D1 ao D7.
    +
    II. Daunorrubicina (20 mg/10 mL) 50 mg/m² EV de 24/24 horas do D1 ao D3 (terceiro e quarto ciclos).

Esquema C: Se indução com ATRA + Daunorrubicina 60 mg/m²/dia do D1 ao D3 + Citarabina 200 mg/m²/dia do D1 ao D7 :

I. Daunorrubicina [cms-watermark] conforme ciclo.
+
II. Citarabina [cms-watermark] conforme ciclo.
[cms-watermark]

    Opções de Daunorrubicina (I): Avaliar qual o ciclo:
  • 1º ciclo: Daunorrubicina (20 mg/10 mL) 60 mg/m² EV de 24/24 horas do D1 ao D3; [cms-watermark]
  • 2º ciclo: Daunorrubicina (20 mg/10 mL) 45 mg/m² EV de 24/24 horas do D1 ao D3. [cms-watermark]
    Opções de Citarabina (II): Avaliar qual o ciclo:
  • 1º ciclo: Citarabina (100 mg/mL) 200 mg/m² EV de 24/24 horas do D1 ao D7; [cms-watermark]
  • 2º ciclo : Citarabina (100 mg/mL) 1.500-2.000 mg/m² EV de 12/12 horas do D1 ao D5. [cms-watermark]
    Esquema D: Se indução com ATRA + Idarrubicina : Escolha uma das opções conforme ciclo:
  • 1º ciclo:

    I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias por 15 dias.
    +
    II. Idarrubicina (10 mg/frasco) 5 mg/m² EV de 24/24 horas do D1 ao D4.
    +
    III. Citarabina (100 mg/mL) 1.000 mg/m² EV de 24/24 horas do D1 ao D4. [cms-watermark] [cms-watermark] [cms-watermark]
  • 2º ciclo:

    I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias por 15 dias.
    +
    II. Mitoxantrona (2 mg/mL) 10 mg/m² EV de 24/24 horas do D1 ao D4. [cms-watermark] [cms-watermark]
  • 3º ciclo:

    I. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias por 15 dias.
    +
    II. Idarrubicina (10 mg/frasco) 12 mg/m² EV no D1.
    [cms-watermark] +
    III. Citarabina (100 mg/mL) 150 mg/m² EV de 24/24 horas do D1 ao D4. [cms-watermark] [cms-watermark]

Tratamento Farmacológico - Terapia de Manutenção

    A manutenção tem duração de dois anos: Mercaptopurina e Metotrexato devem ser interrompidos durante o uso de ATRA:
  1. Ácido transretinoico (ATRA) (10 mg/comprimido) 45 mg/m² VO divididos em 2 tomadas diárias do D1 ao D14, a cada 3 meses.
  2. Mercaptopurina (50 mg/comprimido) 50-90 mg/m² VO de 24/24 horas, do D15 ao D90.
  3. Metotrexato (2,5 mg/comprimido) 5-15 mg/m² VO a cada 7 dias, do D15 ao D90.

Tratamento de Suporte

Escolha um dos esquemasou associe-os conforme necessidade clínica:

Esquema A: Quimioterapia intratecal: Profilaxia de infiltração de sistema nervoso central: Feita em 5 doses (1 durante a indução e 4 durante a consolidação): Associação:

I. Citarabina (100 mg/mL) 50 mg via intratecal.
+
II. Metotrexato (25 mg/mL) 15 mg via intratecal.
+
III. Corticoterapia é opcional, não sendo realizada de costume na prática clínica. [cms-watermark] [cms-watermark]

    Opção de Corticoterapia (III):
  • Hidrocortisona (100 mg/frasco) 30 mg via intratecal. [cms-watermark]
    Esquema B: Controle do ácido úrico: Escolha uma das opções:
  • Alopurinol (100 mg/comprimido) 100 mg VO de 8/8 horas;
  • Se hiperuricemia ao diagnóstico, Rasburicase (1,5 mg/frasco) 0,2 mg/kg EV de 24/24 horas, por até 5 dias. [cms-watermark]
    Esquema C: Fator estimulador de colônia de granulócitos:
  • Filgrastim (300 microgramas/frasco) 5 microgramas/kg SC de 24/24 horas;
  • Não é recomendado durante indução de remissão;
  • Uso restrito aos pacientes em consolidação.
    Esquema D Corticoterapia: Se síndrome de diferenciação:
    • Profilático: Opções:
    • Prednisona (20 mg/comprimido) 0,5 mg/kg VO de 24/24 horas durante a indução;
    • Prednisona (20 mg/comprimido) 1 mg/kg VO de 24/24 horas do D1 ao D10 ou até leucometria < 1.000/mm³;
    • Dexametasona (4 mg/comprimido) 2,5 mg/m² VO de 12/12 horas do D1 ao D15 ou até leucometria < 1.000/mm³;
  • Dexametasona (2 mg/mL) 10 mg EV de 12/12 horas por, pelo menos, 3 dias com desmame gradativo por 2 semanas. Se não houver melhora do quadro nas primeiras 24 horas, fazer as doses a cada 6 horas. Deve ser iniciada assim que houver qualquer sintoma sugestivo. Em casos graves, interrompe-se temporariamente o ATRA.

Suporte Transfusional

Escolha uma das classes conforme avaliação laboratorial do paciente: [cms-watermark]

    Classe A: Concentrado de hemácias:
  • Avaliar cada caso individualmente, levando-se em consideração a idade, as comorbidades e a sintomatologia do paciente; [cms-watermark]
  • Em geral, deseja-se hemoglobina acima de 7 g/dL. Cada concentrado eleva a hemoglobina em 1 g/dL e o hematócrito em 3%, em média. [cms-watermark]
    Classe B: Concentrado de plaquetas:
  • Indica-se transfusão se plaquetometria < 30.000-50.000/mm³ independente de outros fatores; [cms-watermark]
  • Solicitar um concentrado para cada 10 kg de peso do paciente;
  • Se coagulação intravascular disseminada , recomenda-se transfusão de plaquetas e crioprecipitado. [cms-watermark]

Profiláticos e Sintomáticos

    1. Analgésico e antitérmico: Se presença de dor ou febre ≥ 37,8°C. Escolha uma das opções:
  • Dipirona Sódica (500 mg/mL) 1-2 g EV até de 4/4 horas (dose máxima: 5 g em 24 horas);
  • Dipirona Sódica gotas (500 mg/mL) 20-40 gotas VO até de 4/4 horas;
  • Dipirona Sódica 500-1000 mg VO até 4/4 horas;
  • Paracetamol gotas (200 mg/mL) 35-55 gotas VO até de 6/6 horas;
  • Paracetamol 500-750 mg VO até de 6/6 horas.
    2. Antiemético: Se presença de náuseas e/ou vômitos. Escolha uma das opções:
  • Metoclopramida (10 mg/2 mL) 10 mg EV, diluído em água destilada, até de 8/8 horas;
  • Metoclopramida (4 mg/mL) 50 gotas VO de 8/8 horas;
  • Metoclopramida 10 mg VO de 8/8 horas;
  • Bromoprida (10 mg/2 mL) 10 mg EV de 8/8 horas;
  • Bromoprida (4 mg/mL) 1-3 gotas/kg VO de 8/8 horas.
    3. Proteção gástrica: Escolha uma das opções:
  • Omeprazol (40 mg/10 mL) 20-40 mg VO/EV de 24/24 horas, pela manhã;
  • Pantoprazol sódico 20-40 mg VO de 24/24 horas, em jejum;
  • Pantoprazol sódico (40 mg/10 mL) 40 mg EV de 24/24 horas.

Cuidados

  1. Precaução de contato reversa: Durante período de neutropenia.

Outras Informações

Autoria principal: Lívia Pessôa de Sant'Anna Coelho (Clínica Médica e Hematologia).

Revisão: Maria Fernanda Vicentini (Oncologia).

Lo-Coco F, Cicconi L, Voso MT. Progress and criticalities in the management of acute promyelocytic leukemia. Oncotarget. 2017; 8(59):99221-2.

Jimenez JJ, Chale RS, Abad AC, et al. Acute promyelocytic leukemia (APL): a review of the literature. Oncotarget. 2020; 11(11):992-1003.

Cicconi L, Lo-Coco F. Current management of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Ann Oncol. 2016; 27(8):1474-81.

Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med. 2013; 369(2):111-121.

Xu F, Wang C, Yin C, et al. Analysis of early death in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia patients. Medicine (Baltimore). 2017; 96(51):e9324.

Hou J, Wang S, Zhang Y, et al. Causes and prognostic factors for early death in patients with acute promyelocytic leukemia treated with single-agent arsenic trioxide. Ann Hematol. 2017; 96(12):2005-13.

Zhao H, Zhao Y, Zhang Y, et al. Difference in causes and prognostic factors of early death between cohorts with de novo and relapsed acute promyelocytic leukemia. Ann Hematol. 2018; 97(3):409-16.

Tallman MS, Wang ES, Altman JK, et al. Acute Myeloid Leukemia. Clinical Practice Guidelines in Oncology. NCCN. 2019; 17(6):721-749.

Österroos A, Maia T, Eriksson A, et al. A risk score based on real-world data to predict early death in acute promyelocytic leukemia. Haematologica. 2022; 107(7):1528-1537.

Abedin S, Altman JK. Acute promyelocytic leukemia: preventing early complications and late toxicities. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016; 2016(1):10-15.

Shigeno K, Naito K, Sahara N, et al. Arsenic trioxide therapy in relapsed or refractory Japanese patients with acute promyelocytic leukemia: updated outcomes of the phase II study and postremission therapies. Int J Hematol. 2005; 82(3):224-9.

Wass M, Göllner S, Besenbeck B, et al. A proof of concept phase I/II pilot trial of LSD1 inhibition by tranylcypromine combined with ATRA in refractory/relapsed AML patients not eligible for intensive therapy. Leukemia. 2021; 35(3):701-711.

Falchi L, Verstovsek S, Ravandi-Kashani F, et al. The evolution of arsenic in the treatment of acute promyelocytic leukemia and other myeloid neoplasms: Moving toward an effective oral, outpatient therapy. Cancer. 2016; 122(8):1160-8.

Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016; 127(20):2391-405.

Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood. 2019; 133(15):1630-1643.

Fathi AT, Stein EM, DiNardo CD, et al. Differentiation syndrome with lower‐intensity treatments for acute myeloid leukemia. Am J Hematol. 2021; 96(6):735-746.

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